眾所周知,，人體本身具有清除癌變細(xì)胞防止腫瘤形成的能力，近期該領(lǐng)域的研究人員對(duì)如何啟動(dòng)自然殺傷細(xì)胞——NK細(xì)胞對(duì)抗癌癥進(jìn)行了深入研究,。
抗腫瘤抗感染的“第一道防線”
NK細(xì)胞是機(jī)體重要的天然免疫細(xì)胞,，不需要預(yù)先刺激即可識(shí)別并殺傷腫瘤和病毒感染的細(xì)胞,是腫瘤免疫治療的重要效應(yīng)細(xì)胞。同時(shí)又能通過(guò)早期分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子來(lái)調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答,，位于抗腫瘤和抗病毒感染的第一道防線,。
研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞活性越高,，人患感冒的頻率越低,，患感冒的天數(shù)也越少。由于NK細(xì)胞與T細(xì)胞不同,，屬于非特異性免疫細(xì)胞,，它們無(wú)需抗原預(yù)先致敏，和腫瘤細(xì)胞或被病毒感染的細(xì)胞初次相遇就可以直接殺傷靶細(xì)胞,，因此稱(chēng)之為自然殺傷細(xì)胞,。
肝臟——最大的天然免疫功能器官
1998年學(xué)者們首度從正常肝臟移植標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)人肝臟含大量NK細(xì)胞，其含量可達(dá)肝臟總淋巴細(xì)胞的50%以上,，其中CD56+CD3-細(xì)胞>30%,，CD56+CD3+細(xì)胞(后稱(chēng)為NKT細(xì)胞)>25%，兩者總和(2×109,，5×109細(xì)胞)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出外周血中NK細(xì)胞的總數(shù)(<1×109細(xì)胞),。有趣的是肝臟淋巴細(xì)胞中經(jīng)典的T細(xì)胞(αβT細(xì)胞)含量大幅下降(從75%到35%)，而γδT細(xì)胞大幅升高(3%~10%),。鑒于代表天然免疫系統(tǒng)的NK細(xì)胞,、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞占總淋巴細(xì)胞的2/3左右，且肝臟的庫(kù)普弗細(xì)胞總量占機(jī)體Mo/Mφ總數(shù)的1/2以上,，肝臟極有可能是機(jī)體最大的專(zhuān)職天然免疫功能的器官,。
NK細(xì)胞殺死靶細(xì)胞的方式
1.天然細(xì)胞毒性：NK細(xì)胞活化后翻譯穿孔素和顆粒素酶B；穿孔素在靶細(xì)胞表面穿孔,，使顆粒酶B進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮直接的廣譜性殺傷作用,。
2.抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒作用(ADCC)：特異性抗體通過(guò)其Fc段結(jié)合到NK細(xì)胞表面的Fc受體上，把NK細(xì)胞導(dǎo)向靶細(xì)胞，賦予NK細(xì)胞特異性,，是多種抗癌單克隆抗體的重要作用機(jī)理之一,。
3.NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子：活化的NK細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α,、GM-CSF等多種細(xì)胞因子,，或直接作用于靶細(xì)胞，或通過(guò)進(jìn)一步激活其他各類(lèi)的免疫細(xì)胞攻擊靶細(xì)胞,。IFN-γ是最為突出細(xì)胞因子,，促進(jìn)NK細(xì)胞在肝臟發(fā)揮許多功能，如抗病毒,、抗肝纖維化,、抗再生、抗腫瘤的作用,。
4.NK細(xì)胞介導(dǎo)的靶細(xì)胞凋亡：NK細(xì)胞表達(dá)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的蛋白(FasL)和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL),，可使靶細(xì)胞進(jìn)入程序性凋亡狀態(tài)。
5.破壞或活化腫瘤微血管系統(tǒng),，引起其他效應(yīng)細(xì)胞和淋巴因子滲入到腫瘤組織中,，導(dǎo)致腫瘤出血壞死。
在抗肝炎,、肝癌中的重要作用
從人類(lèi)肝移植的研究結(jié)果表明,循環(huán)NK細(xì)胞前體(最可能來(lái)源于骨髓)遷移到肝臟和隨后分化成肝臟特異性NK細(xì)胞,，這群細(xì)胞與循環(huán)NK細(xì)胞有許多不同的特點(diǎn)和功能。例如,，與外周NK細(xì)胞相比,，肝臟NK細(xì)胞顯示一個(gè)更高水平的殺傷活性，表達(dá)更高水平的細(xì)胞毒性介質(zhì),，CD69水平顯著升高,，它是一種急性激活標(biāo)志，表達(dá)了最近激活淋巴細(xì)胞是暫時(shí)性的,。研究表明,，健康對(duì)照組、慢乙肝組和肝硬化組之間NK細(xì)胞數(shù)量并無(wú)差別,，而肝癌組NK細(xì)胞活性大幅度下降,，且隨著肝癌的病程進(jìn)行，此變化也更為明顯,，CD4+/CD8+比值與NK細(xì)胞活性幾乎成正相關(guān),，提示肝癌患者外周血中T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞數(shù)量的變化在一定程度上是宿主免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤產(chǎn)生的一種特異性反應(yīng)。
NK細(xì)胞在一個(gè)健康的肝臟表現(xiàn)出更高水平的抗腫瘤的細(xì)胞毒性,，和比外周NK細(xì)胞表達(dá)更高水平的細(xì)胞毒性介質(zhì),。健康的肝臟NK細(xì)胞可以在慢性肝炎病毒(HCV)感染或IFN-α抗病毒療法中被進(jìn)一步激活,，在控制病毒性肝炎和肝纖維發(fā)生中扮演重要的角色，盡管最近的一項(xiàng)研究表明,，肝臟內(nèi)NK細(xì)胞在慢性丙肝病毒感染時(shí)細(xì)胞毒性功能受損,。此外，慢性飲酒與肝臟NK細(xì)胞的功能抑制,，導(dǎo)致酒精性肝病的發(fā)病,。
鑒于肝臟中的NK細(xì)胞在抗病毒,、抗纖維化,、抗腫瘤反應(yīng)中的多重作用，NK細(xì)胞可以作為治療肝臟疾病的潛在靶點(diǎn),。
(劉輝)
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