眾所周知,，人體本身具有清除癌變細胞防止腫瘤形成的能力,，近期該領域的研究人員對如何啟動自然殺傷細胞——NK細胞對抗癌癥進行了深入研究。
抗腫瘤抗感染的“第一道防線”
NK細胞是機體重要的天然免疫細胞,，不需要預先刺激即可識別并殺傷腫瘤和病毒感染的細胞,是腫瘤免疫治療的重要效應細胞,。同時又能通過早期分泌多種細胞因子和趨化因子來調節(jié)獲得性免疫應答，位于抗腫瘤和抗病毒感染的第一道防線,。
研究發(fā)現(xiàn),，NK細胞活性越高，人患感冒的頻率越低,，患感冒的天數(shù)也越少,。由于NK細胞與T細胞不同，屬于非特異性免疫細胞,，它們無需抗原預先致敏,，和腫瘤細胞或被病毒感染的細胞初次相遇就可以直接殺傷靶細胞，因此稱之為自然殺傷細胞,。
肝臟——最大的天然免疫功能器官
1998年學者們首度從正常肝臟移植標本中發(fā)現(xiàn)人肝臟含大量NK細胞,，其含量可達肝臟總淋巴細胞的50%以上，其中CD56+CD3-細胞>30%,，CD56+CD3+細胞(后稱為NKT細胞)>25%,，兩者總和(2×109，5×109細胞)已遠遠超出外周血中NK細胞的總數(shù)(<1×109細胞),。有趣的是肝臟淋巴細胞中經(jīng)典的T細胞(αβT細胞)含量大幅下降(從75%到35%),，而γδT細胞大幅升高(3%~10%)。鑒于代表天然免疫系統(tǒng)的NK細胞,、NKT細胞和γδT細胞占總淋巴細胞的2/3左右,，且肝臟的庫普弗細胞總量占機體Mo/Mφ總數(shù)的1/2以上,，肝臟極有可能是機體最大的專職天然免疫功能的器官。
NK細胞殺死靶細胞的方式
1.天然細胞毒性：NK細胞活化后翻譯穿孔素和顆粒素酶B,；穿孔素在靶細胞表面穿孔,，使顆粒酶B進入靶細胞發(fā)揮直接的廣譜性殺傷作用。
2.抗體依賴性細胞的細胞毒作用(ADCC)：特異性抗體通過其Fc段結合到NK細胞表面的Fc受體上,，把NK細胞導向靶細胞,，賦予NK細胞特異性，是多種抗癌單克隆抗體的重要作用機理之一,。
3.NK細胞產(chǎn)生的細胞因子：活化的NK細胞分泌IFN-γ,、TNF-α、GM-CSF等多種細胞因子,，或直接作用于靶細胞,，或通過進一步激活其他各類的免疫細胞攻擊靶細胞。IFN-γ是最為突出細胞因子,，促進NK細胞在肝臟發(fā)揮許多功能,，如抗病毒、抗肝纖維化,、抗再生,、抗腫瘤的作用。
4.NK細胞介導的靶細胞凋亡：NK細胞表達可以誘導細胞凋亡的蛋白(FasL)和腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL),，可使靶細胞進入程序性凋亡狀態(tài),。
5.破壞或活化腫瘤微血管系統(tǒng)，引起其他效應細胞和淋巴因子滲入到腫瘤組織中,，導致腫瘤出血壞死,。
在抗肝炎、肝癌中的重要作用
從人類肝移植的研究結果表明,循環(huán)NK細胞前體(最可能來源于骨髓)遷移到肝臟和隨后分化成肝臟特異性NK細胞,，這群細胞與循環(huán)NK細胞有許多不同的特點和功能,。例如，與外周NK細胞相比,，肝臟NK細胞顯示一個更高水平的殺傷活性,，表達更高水平的細胞毒性介質，CD69水平顯著升高,，它是一種急性激活標志,，表達了最近激活淋巴細胞是暫時性的。研究表明,，健康對照組,、慢乙肝組和肝硬化組之間NK細胞數(shù)量并無差別，而肝癌組NK細胞活性大幅度下降,，且隨著肝癌的病程進行，此變化也更為明顯，CD4+/CD8+比值與NK細胞活性幾乎成正相關,，提示肝癌患者外周血中T細胞亞群和NK細胞數(shù)量的變化在一定程度上是宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤產(chǎn)生的一種特異性反應,。
NK細胞在一個健康的肝臟表現(xiàn)出更高水平的抗腫瘤的細胞毒性，和比外周NK細胞表達更高水平的細胞毒性介質,。健康的肝臟NK細胞可以在慢性肝炎病毒(HCV)感染或IFN-α抗病毒療法中被進一步激活,，在控制病毒性肝炎和肝纖維發(fā)生中扮演重要的角色，盡管最近的一項研究表明,，肝臟內NK細胞在慢性丙肝病毒感染時細胞毒性功能受損,。此外，慢性飲酒與肝臟NK細胞的功能抑制,，導致酒精性肝病的發(fā)病,。
鑒于肝臟中的NK細胞在抗病毒、抗纖維化,、抗腫瘤反應中的多重作用,，NK細胞可以作為治療肝臟疾病的潛在靶點。
(劉輝)
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