近期演員徐婷患癌去世的消息引發(fā)了人們的廣泛關(guān)注，那么她所患的T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤是否可以被治愈呢,？
淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(lymphoblasticlympho-ma,，LBL)是典型的高度侵襲型淋巴瘤,常伴隨縱膈腫塊、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)浸潤及骨髓累及等癥狀,約占2%的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL),其中85%~90%為T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(T-LBL),常見于青少年男性,診斷時中位年齡20歲,。
由于LBL與急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)在細(xì)胞形態(tài)學(xué),、免疫表型、基因型和細(xì)胞遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)和預(yù)后等方面有相似之處,因此2008版WHO分類已將T-ALL與T-LBL歸為同一種疾病,定義為定向于T細(xì)胞系的淋巴母細(xì)胞腫瘤,。其典型表現(xiàn)為小至中等大的母細(xì)胞,染色質(zhì)中等致密至稀疏,核仁不明顯,累及骨髓和外周血(T淋巴母細(xì)胞性白血病),有時原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外部位(T-LBL),。換言之,當(dāng)只表現(xiàn)為瘤塊不伴或僅有輕微血液和骨髓受累時,應(yīng)診斷為淋巴瘤。當(dāng)存在廣泛骨髓,、血液受累時,采用淋巴母細(xì)胞白血病這一術(shù)語較為合適,。
T-LBL的診斷
美國綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)相關(guān)指南中的診斷要求必要的檢查包括:1-病理;2-細(xì)針穿刺(FNA)或空心針活檢結(jié)合淋巴瘤其他診斷技術(shù)可以確診；3-免疫學(xué)檢查;4-細(xì)胞遺傳學(xué)±FISH,。
診斷基于細(xì)胞形態(tài)學(xué)和流式免疫分型:1形態(tài)學(xué)上T-LBL細(xì)胞彌漫性生長,中等大小,少量的細(xì)胞質(zhì),。整個淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)全部破壞,伴有被膜累及,可見到“星空”現(xiàn)象。在副皮質(zhì)區(qū)部分累及者可見殘留的生發(fā)中心,。大多數(shù)母細(xì)胞具有扭曲核,核分裂象數(shù)目較多等特點(diǎn),。2免疫表型中表達(dá)T細(xì)胞抗原的CD2、CD5,、CD7,、CD4和CD8可以表達(dá)正常、減少或完全丟失;sCD3-,cCD3+;表達(dá)非譜系特異性不成熟標(biāo)志(TdT,、CD99或CD34),。
T-LBL的臨床特點(diǎn)
T-LBL常在縱膈出現(xiàn)生長迅速的腫塊(60%~70%),伴胸水及心包積液,甚至出現(xiàn)上腔靜脈阻塞綜合征。外周淋巴結(jié)受累占60%~80%,常見受累部位是頸部、鎖骨上及腋窩淋巴結(jié),。骨髓受累占21%,CNS受累占5%~10%,其他少見累及部位有肝,、脾、膈下淋巴結(jié)以及骨,、皮膚,、腸道等。影響T-LBL預(yù)后的因素尚不明確,目前只有一些小樣本的回顧性臨床資料研究,。斯坦福大學(xué)的Coleman等認(rèn)為,按照AnnArbor分期系統(tǒng),I~III期患者乳酸脫氫酶值小于正常值的1.5倍,無骨髓和CNS受侵的患者預(yù)后較好,。廣泛應(yīng)用的國際預(yù)后指數(shù)IPI在T-LBL中的預(yù)后提示價值仍未得到肯定。正是由于T-LBL沒有令人信服的預(yù)后模式,最近有研究應(yīng)用基因表達(dá)譜的微陣列分析對T-LBL患者進(jìn)行預(yù)后分層,。研究表明T-LBL患者HOX11表達(dá)常伴隨早期皮質(zhì)胸腺細(xì)胞增生,抗凋亡基因bcl-2低表達(dá),對藥物治療反應(yīng)好,是預(yù)后良好的指標(biāo),。相反,表達(dá)TAL或LYL1基因代表晚期皮質(zhì)胸腺細(xì)胞或pro-T胸腺細(xì)胞增生,bcl-2高表達(dá),對藥物治療反應(yīng)差。
T-LBL的治療方案
目前認(rèn)為ALL方案優(yōu)于傳統(tǒng)的NHL方案,。2012年NCCN治療指南中推薦的治療方案全部是治療ALL的方案,并認(rèn)為無論是I期還是IV期的T-LBL患者,均應(yīng)以化療為主,。推薦的方案有BFM方案、CALGB方案,、Hyper-CVAD方案,。
T-LBL治療中存在的具體問題
1.化療間隔
化療間隔時間不應(yīng)太長,原則上中性粒細(xì)胞絕對值大于1×109/L(停用粒細(xì)胞集落刺激因子后24h),血小板大于60×109/L時,應(yīng)進(jìn)入下一個療程。應(yīng)用Hyper-CVAD方案化療間隔示意圖見圖1,。
2.CNS預(yù)防
應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行CNS的預(yù)防性治療,如鞘內(nèi)注射化療藥物,但不主張進(jìn)行預(yù)防性頭顱照射,。如診斷時即有CNS白血病浸潤,則應(yīng)強(qiáng)化鞘內(nèi)注射化療藥物并行頭顱照射治療。
3.放療
所有縱膈受累的患者都應(yīng)在完成8個療程強(qiáng)化治療后維持治療前,進(jìn)行受累野放療,。2012年NCCN指南中亦指出,如診斷時有縱膈包塊或強(qiáng)化治療后有殘余病灶均應(yīng)進(jìn)行局部病灶放療,。
4.維持治療
所有T-LBL患者都應(yīng)接受維持治療,推薦的維持治療方案為24個月的POMP方案,。POMP方案:50mg6-巰基嘌呤口服3次/d,20mg/m2甲氨蝶呤口服或靜脈應(yīng)用1次/周,2mg長春新堿靜脈應(yīng)用1次/月,200mg潑尼松口服1次/d,每個月口服5d,。以上4種藥物每個月循環(huán)一次,共維持24個月。
綜上,目前治療T-LBL有以下幾點(diǎn)共識:1-無論是I期還是IV期的患者,類似ALL的強(qiáng)烈化療方案優(yōu)于NHL方案,類ALL方案已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案;2-短期化療后若不進(jìn)行維持治療,復(fù)發(fā)風(fēng)險高;3-強(qiáng)化的鞘內(nèi)注射預(yù)防性治療可以降低CNS復(fù)發(fā)率,但是否應(yīng)行CNS預(yù)防性照射尚無定論;4-足劑量的縱膈鞏固性放療(包括原發(fā)腫瘤累及的范圍)聯(lián)合強(qiáng)化的ALL樣方案(圖2),可降低縱膈復(fù)發(fā)率,。
5.移植
T-LBL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是大劑量化療達(dá)完全緩解(CR1)時續(xù)貫自體造血干細(xì)胞移植,。有不良預(yù)后因素的患者應(yīng)考慮行大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植治療。研究表明高風(fēng)險的T-LBL患者強(qiáng)化鞏固治療后行自體和異基因干細(xì)胞移植治療,可改善疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后,但是否從干細(xì)胞移植治療中獲益仍未清楚,。復(fù)發(fā)或部分緩解的患者考慮異基因造血干細(xì)胞移植,。
T-LBL的研究進(jìn)展
T-LBL/T-ALL的分子學(xué)基礎(chǔ)仍不清楚,2012年Nature發(fā)表的一篇文章對此進(jìn)行研究。該研究對12例pre-T-ALL進(jìn)行全基因組測序,并在94例pre-T-ALL患者中評估突變發(fā)生的頻率,。研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體和RAS信號通路的基因發(fā)生突變激活功能,發(fā)生突變失活的基因有破壞造血系統(tǒng)的GATA3,、ETV6、RUNX1,、IKZF1,、EP300和組蛋白修飾基因。其他頻發(fā)的突變還包括DNM2、ECT2L和RELN,。經(jīng)過對比發(fā)現(xiàn)pre-T-ALL全基因組測序結(jié)果與正常和髓系白血病干細(xì)胞相似,。這些研究提示預(yù)后不良的T-LBL患者加入髓細(xì)胞治療方案可能改善預(yù)后。
綜上,T-LBL是一種少見的NHL,具有高度侵襲性,現(xiàn)已將其和T-ALL歸為同一種疾病,采用ALL樣方案進(jìn)行治療,。
(趙劍)
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