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　　CRISPR-Cas9技術(shù)已廣泛應用于基因工程。其RNA引導核酸內(nèi)切酶Cas9結(jié)合特定的靶DNA,，然后在HNH和RuvC核酸酶域?qū)蓷lDNA鏈切斷。然而,，兩個核酸酶域的DNA裂解激活狀態(tài)的結(jié)構(gòu)信息少有報道,。近日在《Nature Communication》雜志發(fā)表了復旦大學課題組關(guān)于基因編輯系統(tǒng)CRISPR-Cas9的研究成果,。該課題組利用冷凍電鏡顆粒三維重構(gòu)方法解析了CRISPR-Cas9的DNA剪切活性結(jié)構(gòu)，在該領(lǐng)域取得重要進展,。

　　該課題組利用冷凍電鏡報道了一個Cas9和靶DNA,、sgRNA復雜的復合物結(jié)構(gòu),，大小5.2埃,。該結(jié)構(gòu)揭示了Cas9的構(gòu)象，此復合物中HNH域最接近的DNA裂解位點的狀態(tài),。

　　已知兩種HNH的狀態(tài)相比,，該課題組研究的結(jié)構(gòu)表明，HNH活性位點距離裂解位點分別約25和13,。利用基于電鏡的分子動力學模擬,，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)中核酸酶域的殘基可以與目標DNA形成切割相容的構(gòu)象。綜上,，這些結(jié)果表明,，我們的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)類似于DNA裂解激活的Cas9構(gòu)象。CRISPR-Cas9廣泛用于基因組工程但結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的DNA裂解步驟仍然是不完整的,。在這里,，該課題組提出了冷凍電鏡的三元結(jié)構(gòu)Cas9- sgRNA-target復合物的，進行MD模擬并探討Cas9的DNA裂解機理的影響,。目前,，研究團隊正在所得結(jié)構(gòu)的指導下，應用蛋白質(zhì)設(shè)計方法對CRISPR-Cas9系統(tǒng)進行優(yōu)化,，以開發(fā)脫靶效應低,、編輯效率高的新型基因編輯系統(tǒng)。

　　引文：Cong Huai, Gan Li, Ruijie Yao, Yingyi Zhang, Mi Cao, Liangliang Kong, Chenqiang Jia, Hui Yuan,Hongyan Chen, Daru Lu, Qiang Huang. Structural insights into DNA cleavage activation ofCRISPR-Cas9 system, NATURE COMMUNICATIONS.

　　(肝研所劉輝)