細(xì)胞自噬是近年來熱門研究領(lǐng)域。2016年10月3日瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布,將2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予日本科學(xué)家大隅良典,以表彰他在細(xì)胞自噬機制研究中取得的成就。
那么什么是細(xì)胞自噬呢？“自噬”字面意思是“將自己吃掉”,實則是一種細(xì)胞自身成分降解和循環(huán)的基本過程。通俗地說,細(xì)胞可以通過降解自身的非必需成分來提供營養(yǎng)和能量,也可以降解一些毒性成分以阻止細(xì)胞損傷和凋亡。
“自噬”概念于上世紀(jì)60年代提出,當(dāng)時研究人員就發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞這種降解自身成分的現(xiàn)象,但有關(guān)機制一直不為人知。上世紀(jì)90年代初,大隅良典通過利用常見的酵母進(jìn)行一系列實驗后,發(fā)現(xiàn)了對細(xì)胞自噬機制具有決定性意義的基因。基于這一研究成果,他隨后又闡明了自噬機制的原理,并證明人類細(xì)胞也擁有相同的自噬機制。
細(xì)胞自噬的過程
首先，細(xì)胞接受自噬誘導(dǎo)信號后，在胞漿的某處形成一個小的類似“脂質(zhì)體”樣的膜結(jié)構(gòu)，然后不斷擴(kuò)張，但它并不呈球形，而是扁平的，就像一個由2層脂雙層組成的碗，可在電鏡下觀察到，被稱為吞噬泡(Phagophore)，是自噬發(fā)生的鐵證之一。
然后，吞噬泡(Phagophore)不斷延伸，將胞漿中的任何成分，包括細(xì)胞器，全部攬入“碗”中，然后“收口”，成為密閉的球狀的“自噬體”(autophagosome)。電鏡下觀察到自噬體是自噬發(fā)生的鐵證之二，它有兩個特征：一是雙層膜，二是內(nèi)含胞漿成分，如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片等。
自噬體形成后，可與細(xì)胞內(nèi)吞的吞噬泡、吞飲泡和內(nèi)體融合(加了個“可”字，意思是這種情況不是必然要發(fā)生的)。
最后，自噬體與溶酶體融合形成自溶酶體(autolysosome)，期間自噬體的內(nèi)膜被溶酶體酶降解，二者的內(nèi)容物合為一體，自噬體中的“貨物”也被降解，產(chǎn)物(氨基酸、脂肪酸等)被輸送到胞漿中，供細(xì)胞重新利用，而殘渣或被排出細(xì)胞外或滯留在胞漿中。
自噬在肝癌不同時期作用不同
乙肝病毒基因(HBV-DNA)無論被轉(zhuǎn)染至正常細(xì)胞或肝癌細(xì)胞中，均能增強細(xì)胞的基本自噬，并利用自噬小體作為“保護(hù)傘”導(dǎo)致宿主細(xì)胞的免疫反應(yīng)難以應(yīng)答而成功逃逸免疫。其次，增強的細(xì)胞自噬可能促進(jìn)了自噬性細(xì)胞死亡的發(fā)生，從而造成較重的肝損傷并誘發(fā)肝癌。
而在肝癌中，自噬的作用是雙面性的。在肝癌發(fā)生的早期，增高的自噬可吞噬大量破壞的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)等，可作為腫瘤抑制的一種機制；在癌前階段至癌癥發(fā)生過程中自噬減低，減少腫瘤細(xì)胞自噬性死亡，利于腫瘤的生長；在肝癌發(fā)展過程中，自噬又可通過去除破壞的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器，為迅速生長的腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡；直到肝癌發(fā)展到晚期，如果自噬還未激活，不能及時吞噬壞死的細(xì)胞器及大分子物質(zhì)，可能導(dǎo)致腫瘤的缺營養(yǎng)而死亡。
因為自噬在肝癌發(fā)展的不同時期作用不同，因此，通過影響自噬的機制抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展必須要清楚的知道自噬被激活的狀態(tài)，基礎(chǔ)水平的自噬對肝癌有一定的保護(hù)性作用，而過量的自噬表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞的死亡。
(劉輝)
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