近期演員徐婷患癌去世的消息引發(fā)了人們的廣泛關注，那么她所患的T淋巴母細胞淋巴瘤是否可以被治愈呢？
淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblasticlympho-ma，LBL)是典型的高度侵襲型淋巴瘤,常伴隨縱膈腫塊、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)浸潤及骨髓累及等癥狀,約占2%的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL),其中85%~90%為T淋巴母細胞淋巴瘤(T-LBL),常見于青少年男性,診斷時中位年齡20歲。
由于LBL與急性淋巴細胞白血病(ALL)在細胞形態(tài)學、免疫表型、基因型和細胞遺傳學以及臨床表現(xiàn)和預后等方面有相似之處,因此2008版WHO分類已將T-ALL與T-LBL歸為同一種疾病,定義為定向于T細胞系的淋巴母細胞腫瘤。其典型表現(xiàn)為小至中等大的母細胞,染色質中等致密至稀疏,核仁不明顯,累及骨髓和外周血(T淋巴母細胞性白血病),有時原發(fā)于淋巴結或結外部位(T-LBL)。換言之,當只表現(xiàn)為瘤塊不伴或僅有輕微血液和骨髓受累時,應診斷為淋巴瘤。當存在廣泛骨髓、血液受累時,采用淋巴母細胞白血病這一術語較為合適。
T-LBL的診斷
美國綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)相關指南中的診斷要求必要的檢查包括:1-病理;2-細針穿刺(FNA)或空心針活檢結合淋巴瘤其他診斷技術可以確診；3-免疫學檢查;4-細胞遺傳學±FISH。
診斷基于細胞形態(tài)學和流式免疫分型:1形態(tài)學上T-LBL細胞彌漫性生長,中等大小,少量的細胞質。整個淋巴結的結構全部破壞,伴有被膜累及,可見到“星空”現(xiàn)象。在副皮質區(qū)部分累及者可見殘留的生發(fā)中心。大多數(shù)母細胞具有扭曲核,核分裂象數(shù)目較多等特點。2免疫表型中表達T細胞抗原的CD2、CD5、CD7、CD4和CD8可以表達正常、減少或完全丟失;sCD3-,cCD3+;表達非譜系特異性不成熟標志(TdT、CD99或CD34)。
T-LBL的臨床特點
T-LBL常在縱膈出現(xiàn)生長迅速的腫塊(60%~70%),伴胸水及心包積液,甚至出現(xiàn)上腔靜脈阻塞綜合征。外周淋巴結受累占60%~80%,常見受累部位是頸部、鎖骨上及腋窩淋巴結。骨髓受累占21%,CNS受累占5%~10%,其他少見累及部位有肝、脾、膈下淋巴結以及骨、皮膚、腸道等。影響T-LBL預后的因素尚不明確,目前只有一些小樣本的回顧性臨床資料研究。斯坦福大學的Coleman等認為,按照AnnArbor分期系統(tǒng),I~III期患者乳酸脫氫酶值小于正常值的1.5倍,無骨髓和CNS受侵的患者預后較好。廣泛應用的國際預后指數(shù)IPI在T-LBL中的預后提示價值仍未得到肯定。正是由于T-LBL沒有令人信服的預后模式,最近有研究應用基因表達譜的微陣列分析對T-LBL患者進行預后分層。研究表明T-LBL患者HOX11表達常伴隨早期皮質胸腺細胞增生,抗凋亡基因bcl-2低表達,對藥物治療反應好,是預后良好的指標。相反,表達TAL或LYL1基因代表晚期皮質胸腺細胞或pro-T胸腺細胞增生,bcl-2高表達,對藥物治療反應差。
T-LBL的治療方案
目前認為ALL方案優(yōu)于傳統(tǒng)的NHL方案。2012年NCCN治療指南中推薦的治療方案全部是治療ALL的方案,并認為無論是I期還是IV期的T-LBL患者,均應以化療為主。推薦的方案有BFM方案、CALGB方案、Hyper-CVAD方案。
T-LBL治療中存在的具體問題
1.化療間隔
化療間隔時間不應太長,原則上中性粒細胞絕對值大于1×109/L(停用粒細胞集落刺激因子后24h),血小板大于60×109/L時,應進入下一個療程。應用Hyper-CVAD方案化療間隔示意圖見圖1。
2.CNS預防
應該常規(guī)進行CNS的預防性治療,如鞘內(nèi)注射化療藥物,但不主張進行預防性頭顱照射。如診斷時即有CNS白血病浸潤,則應強化鞘內(nèi)注射化療藥物并行頭顱照射治療。
3.放療
所有縱膈受累的患者都應在完成8個療程強化治療后維持治療前,進行受累野放療。2012年NCCN指南中亦指出,如診斷時有縱膈包塊或強化治療后有殘余病灶均應進行局部病灶放療。
4.維持治療
所有T-LBL患者都應接受維持治療,推薦的維持治療方案為24個月的POMP方案。POMP方案:50mg6-巰基嘌呤口服3次/d,20mg/m2甲氨蝶呤口服或靜脈應用1次/周,2mg長春新堿靜脈應用1次/月,200mg潑尼松口服1次/d,每個月口服5d。以上4種藥物每個月循環(huán)一次,共維持24個月。
綜上,目前治療T-LBL有以下幾點共識:1-無論是I期還是IV期的患者,類似ALL的強烈化療方案優(yōu)于NHL方案,類ALL方案已經(jīng)成為標準治療方案;2-短期化療后若不進行維持治療,復發(fā)風險高;3-強化的鞘內(nèi)注射預防性治療可以降低CNS復發(fā)率,但是否應行CNS預防性照射尚無定論;4-足劑量的縱膈鞏固性放療(包括原發(fā)腫瘤累及的范圍)聯(lián)合強化的ALL樣方案(圖2),可降低縱膈復發(fā)率。
5.移植
T-LBL患者的標準治療方案是大劑量化療達完全緩解(CR1)時續(xù)貫自體造血干細胞移植。有不良預后因素的患者應考慮行大劑量化療聯(lián)合干細胞移植治療。研究表明高風險的T-LBL患者強化鞏固治療后行自體和異基因干細胞移植治療,可改善疾病的遠期預后,但是否從干細胞移植治療中獲益仍未清楚。復發(fā)或部分緩解的患者考慮異基因造血干細胞移植。
T-LBL的研究進展
T-LBL/T-ALL的分子學基礎仍不清楚,2012年Nature發(fā)表的一篇文章對此進行研究。該研究對12例pre-T-ALL進行全基因組測序,并在94例pre-T-ALL患者中評估突變發(fā)生的頻率。研究發(fā)現(xiàn)調節(jié)細胞因子受體和RAS信號通路的基因發(fā)生突變激活功能,發(fā)生突變失活的基因有破壞造血系統(tǒng)的GATA3、ETV6、RUNX1、IKZF1、EP300和組蛋白修飾基因。其他頻發(fā)的突變還包括DNM2、ECT2L和RELN。經(jīng)過對比發(fā)現(xiàn)pre-T-ALL全基因組測序結果與正常和髓系白血病干細胞相似。這些研究提示預后不良的T-LBL患者加入髓細胞治療方案可能改善預后。
綜上,T-LBL是一種少見的NHL,具有高度侵襲性,現(xiàn)已將其和T-ALL歸為同一種疾病,采用ALL樣方案進行治療。
(趙劍)
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