糖尿病神經(jīng)病變之盛行率
神經(jīng)病變是糖尿病主要慢性并發(fā)癥之一,，亦為構(gòu)成糖尿病殘障及癥狀受苦之主要原因之一，其致病之原因與機(jī)轉(zhuǎn)在近年研究中有重要進(jìn)展,。盛行率可由初期之7.5%至25年后的50%,。
糖尿病神經(jīng)病變之危險(xiǎn)因子
累積的經(jīng)驗(yàn)已知糖尿病神經(jīng)癥發(fā)生有關(guān)的因素為年齡、性別(男),、糖尿病期,、高血糖控制不良，以及眼底病變之并存等,，而與糖尿病之型別無關(guān),。糖尿病期愈久，神經(jīng)病變機(jī)會(huì)愈大,，而且并無高原現(xiàn)象,，以上均符合代謝因素等后天影響，在致病機(jī)轉(zhuǎn)中可能扮演重要角色,。
糖尿病神經(jīng)病變之分類
就侵犯部位分類,，則約70%之病人屬于“感受--運(yùn)動(dòng)--自律混合型神經(jīng)癥”，即既有侵犯屬于糖尿病周邊神經(jīng)病變( diabetic peripheral neuropathy, DPN )之感覺神經(jīng)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng),，也侵犯了自律神經(jīng)系統(tǒng)( diabetic autonomic neuropathy,DAN ),。剩下的30%之病人則屬于主要侵犯感覺神經(jīng)系統(tǒng)者，其中又以合并侵犯大小纖維者居多,。分別以缺血性與代謝性為主之致病機(jī)轉(zhuǎn),，所引起代表性之糖尿病神經(jīng)癥，各為“單一性神經(jīng)病變”( mononeuropathy )以及“多發(fā)性神經(jīng)病變”( polyneuropathy ),。就組織病理分類,，則又包括神經(jīng)原病變，近端神經(jīng)軸病變,，遠(yuǎn)程神經(jīng)軸病變,，及髓鞘病變等。
糖尿病神經(jīng)病變之致病機(jī)轉(zhuǎn)
糖尿病神經(jīng)病變之致病機(jī)轉(zhuǎn)有以下假說：
1.缺血--即神經(jīng)血管硬化造成缺血及缺氧,，
2.肌纖維醇( myoinositol, MI )缺乏,，
3.各種單醣醇代謝異常物累積( polyol Pathway )，尤其山梨醇( sorbitol )累積引起滲透壓改變,，
4.神經(jīng)脂質(zhì)代謝異常,，
5.低血糖，
6.蛋白質(zhì)糖化( glycation of protein )等。
有證據(jù)顯示各現(xiàn)象并不互相排斥,，除缺血性機(jī)轉(zhuǎn)屬于糖尿病微血管病變外,，其他現(xiàn)象多可由高血糖引起之一連串效應(yīng)解釋，統(tǒng)歸于代謝因素,。
近年在糖尿病動(dòng)物神經(jīng)生化學(xué)研究有重大進(jìn)展,，如醛醣還原醆( aldosereductase, AR )及其抑制劑( ARI )之研究，山梨醇堆積,，肌纖維醇缺乏,，鈉/鉀離子ATPase活性下降，以及蛋白質(zhì)激醆C( potein kinase C, PKC )活性下降等,。其病理變化顯然與長期高血糖有密切關(guān)系,，開始時(shí)有神經(jīng)節(jié)旁水腫( paranodal swelling )，即會(huì)影響節(jié)間功能,，時(shí)間久后可造成神經(jīng)節(jié)附近之髓鞘與軸剝離( axoglial dysjunction ),，即Ranvier節(jié)破壞，而嚴(yán)重影響電訊與介質(zhì)之傳導(dǎo),。此種病理在人體與動(dòng)物是一樣的,，早期使用ARI可以降低山梨醇，雖然未改變血糖,，仍可預(yù)防病變發(fā)生,，甚至使病變回復(fù)正常。當(dāng)然,，使血糖正常亦可達(dá)到同樣目的,，但若晚期已至較嚴(yán)重程度時(shí)，則已形成不可逆病變,。測(cè)定紅血球山梨醇之含量若可普遍化,，則不但可用作血糖指標(biāo)，亦可作為并發(fā)癥之指標(biāo),，更可以作為用ARI治療并發(fā)癥效果追蹤之指標(biāo),。 ARI在人體臨床試驗(yàn)正方興未艾，測(cè)試中的種類亦多,，使用最長久之報(bào)告為一年左右,，其效果則并不十分一致，一般而言療效尚有待大規(guī)模臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步觀察,。由以上之進(jìn)展,，再回頭檢定人體糖尿病神經(jīng)病變之病理變化時(shí)，發(fā)現(xiàn)年齡扮演極重要之角色,。例如早期IDDM病患之神經(jīng)病變,，較類似動(dòng)物模式之神經(jīng)病變；但在較老年之IDDM與大部份NIDDM病患之神經(jīng)病變,，則較多有“多病灶性神經(jīng)病理病變” ( multifocal neuropathology ),，后者同時(shí)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)微血管有廣泛性之糖尿病變( microangiopathy )或血管硬化,。因此,，目前在人體糖尿病神經(jīng)病變之自然病史與致病機(jī)轉(zhuǎn)上，可能之假說如下：在代謝因素之長期進(jìn)行中(山梨醇不斷堆積等),，糖尿病微血管病變與動(dòng)脈硬化亦持續(xù)加速進(jìn)行,，晚期更加上代謝因素中形成之不可逆糖化蛋白質(zhì)( advanced glycation product, AGE )堆積，終導(dǎo)致多樣化之病理變化,，與臨床上難以治療之嚴(yán)重神經(jīng)病變,。就臨床而言，神經(jīng)病變顯然具有異質(zhì)特性,，此點(diǎn)甚重要,，文獻(xiàn)上不斷有廣泛部位的、不同部位的神經(jīng)侵犯報(bào)告,，較顯著的例子,，如動(dòng)眼神經(jīng)病變，突然發(fā)生,，卻可能在2-3月內(nèi)恢復(fù),；又如一類較急性發(fā)作，具痛感之神經(jīng)病變,，可能在一年內(nèi)緩解,；但其他神經(jīng)病變則較慢性發(fā)作，持久而緩慢進(jìn)行,，甚少改善,，類此必然經(jīng)由不同致病機(jī)轉(zhuǎn)，仍有待進(jìn)一步研究了解,。
糖尿病神經(jīng)病變之檢查
人體神經(jīng)病變之定量測(cè)定及檢查,，己有許多可靠方法，但其缺點(diǎn)有變異性大,、重復(fù)性低,、及與臨床相關(guān)性仍不理想等。評(píng)估周邊神經(jīng)功能方法包括
1.電生理檢查,，如感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度( nerve conduction velocity, NCV ),，重復(fù)性最高，但與臨床相關(guān)性低,。
2.振動(dòng)感受閾( vibration perception threshold, VPT ),，代表大纖維感覺神經(jīng)，與糖尿病足部潰瘍發(fā)生率有密切關(guān)系。
3.溫差試驗(yàn)( thermal discrimination test, TDT ),，測(cè)試小纖維感受神經(jīng),，與痛感之神經(jīng)病變有關(guān)。
在自律神經(jīng)病變定量診斷方面,，則已有簡單可靠,，且重復(fù)性高之方法，包括以心跳變異與血壓改變?yōu)橹髦?ldquo;心臟血管反射試驗(yàn)”( cardiovascular reflex test,CVR ),，以及測(cè)量表皮微循環(huán)反射試驗(yàn)(microvascular reflex test, MVR)等,。最近利用復(fù)式動(dòng)作電位反應(yīng)，尤其是內(nèi)側(cè)跖部感覺動(dòng)作電位( medial plantar sensory action potential, MPSAP )極受重視,，可能早期診斷糖尿病神經(jīng)病變,，及做為治療之指標(biāo)，值得注意其將來之發(fā)展與應(yīng)用,。糖尿病足部問題,，是一重要且特別的并發(fā)癥，因素包括血管病變引起之缺血問題,、神經(jīng)病變,，以及外傷與細(xì)菌感染等。糖尿病人之皮下氧壓較正常人高( transcutaneous oxygen tension ),，但對(duì)刺激之反應(yīng)則較差,，表示血管收縮張力異常，該縮未縮,，該張又不能更張,。此點(diǎn)極有臨床意義，例如足部對(duì)壓力后之反射性充血反應(yīng)亦大為減弱,，此點(diǎn)可用雷射都卜勒儀( laser doppler flowmeter, LDF )簡易的偵測(cè)出來,。因此，長時(shí)間站立,，很可能影響足部高壓處之血流,，而使局部組織受損。足部皮膚之營養(yǎng)受損亦是一事實(shí),，神經(jīng)性血管反應(yīng)不良是原因之一,，因?yàn)樨?fù)責(zé)痛覺之無髓鞘C神經(jīng)纖維，可控制痛覺及發(fā)炎反應(yīng),，臨床上可皮下注射10%乙酰膽堿( acetylcholine ),，來引起神經(jīng)軸反射性血管擴(kuò)張，由之代表表皮微血管循環(huán),，對(duì)外來刺激之神經(jīng)性血管反應(yīng)潛能,。以上不僅提高糖尿病神經(jīng)病變之早期診斷,，且對(duì)預(yù)防足部問題之發(fā)生，有重要意義,。
糖尿病神經(jīng)病變之治療
目前臨床糖尿病神經(jīng)病變之治療,，仍未有實(shí)際有效方法。在理想上,，針對(duì)已知致病機(jī)轉(zhuǎn)之治療方法，應(yīng)包括如下：
1.良好控制血糖,，
2.補(bǔ)充MI,，
3.使用ARI以降低山梨醇，
4.使用PKC類似劑,，
5.使用蛋白糖化之抑制物,，如aminoguanidine，
6.改善神經(jīng)之微血管循環(huán)等,。
大家已有共識(shí),，治療糖尿病神經(jīng)病變之最基本且有效方法，就是良好控制血糖,。用胰島素積極治療( intensive insulin therapy, IIT )以達(dá)到嚴(yán)格控制血糖( tight control ),，雖然最理想，但一來需良好之訓(xùn)練,，二來必須小心預(yù)防低血糖之發(fā)生,，因?yàn)榫蜕窠?jīng)而言，低血糖的傷害,，并不下于高血糖,。至于“甲基B12”( methylcobal )，r-linolenic acid (GLA)以及神經(jīng)鞘營養(yǎng)素ganglioside等,，仍有療效之報(bào)告,。有關(guān)特異治療方面，多半是癥狀方面,，及自律神經(jīng)癥方面,。除藥物外，醫(yī)師之另一重要責(zé)任,，在盡量不使病況惡化,，以及對(duì)預(yù)后有所警覺并采取必要措施。例如,，在DPN方面,，足部之保養(yǎng)；在DAN方面,，呼吸衰竭,、低血糖無自覺癥(hypoglycemia unawareness),、無痛性心肌梗塞之診斷、神經(jīng)性膀胱癥之處理,、以及環(huán)境極端寒熱之保養(yǎng)等,，均需有所注意，?？深A(yù)防一些不必要的殘障后果,。
參考文獻(xiàn)
1. Brown MJ and Asbury AK: Diabetic Neuropathy. Ann Neurol. 15:2-12,1984.
2. Spencer PS, Schanmburg HM. Classification of neurotoxic disease: Amorphological approach. In spencer OS & Schaumburg HH eds. Experimentaland Clinical Neurotoxicology. Baltimore, W & W, 92-99,1980.
3. Greene DA, Latimer SA, Sima AAF. Sorbitol phosphoinositides and sodiumpotassium ATPase in the pathogenesis of diabetic complications. N Engl J Med,316:599, 1987.
4. Greene DA, Latimer SA, Sima AAF. Pathogenesis and prevention of diabeticneuropathy. Diabetes/Metab Rev. 4:201,1988.
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