非結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin,UCB)是亞鐵血紅素的最終降解產(chǎn)物,，在肝臟中結(jié)合后從機(jī)體中清除,，當(dāng)UCB清除不充分時(shí),，血漿中UCB濃度顯著升高,，便會(huì)誘發(fā)腦損傷。UCB具有脂溶性和神經(jīng)毒性,，皮層下區(qū)域和結(jié)構(gòu)是當(dāng)膽紅素水平升高時(shí)選擇性的易受攻擊的部位,，最初的受累區(qū)域是中間基底神經(jīng)節(jié)和丘腦下核，表現(xiàn)為區(qū)域的高密度黃染以及在這些區(qū)域的神經(jīng)元損傷,，其它受累區(qū)域包括小腦,，尤其是Purkinje細(xì)胞、齒狀核,、小腦蚓體、第四腦室以及海馬,。UCB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的沉積可引起神經(jīng)細(xì)胞損傷,，隨之發(fā)生的神經(jīng)功能異常可以由可逆轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴呐R床后遺癥,。不僅高濃度的膽紅素是有害的,，即使血漿膽紅素濃度在中度黃疸水平，在體外長(zhǎng)時(shí)間接觸UCB也會(huì)誘發(fā)對(duì)不同類型細(xì)胞的細(xì)胞毒性,。目前膽紅素神經(jīng)毒性的機(jī)制尚不完全清楚,，但是其在很多方面對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的影響已有報(bào)道。對(duì)于UCB細(xì)胞毒性的分子機(jī)制的研究,，目前多為體外實(shí)驗(yàn),，關(guān)于神經(jīng)特異性毒性與突觸傳遞和興奮性毒素相關(guān)已有報(bào)道。另外,，對(duì)已有血腦屏障損傷的動(dòng)物,，外源性的給予UCB可誘發(fā)以嚴(yán)重的線粒體功能損害為特點(diǎn)的腦部能量代謝的改變，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)第二信使又會(huì)激活蛋白酶系統(tǒng)促使細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死,。另一方面,，神經(jīng)細(xì)胞和非神經(jīng)細(xì)胞在體外暴露于病理生理相關(guān)濃度的膽紅素中均會(huì)遭受氧化應(yīng)激，伴隨活性氧自由基的產(chǎn)生的增加與谷胱甘肽依賴性抗氧化細(xì)胞功能的降低,。因此,，UCB引起的神經(jīng)細(xì)胞毒性的關(guān)鍵在于膽紅素-細(xì)胞膜的相互作用誘發(fā)的線粒體損傷以及其導(dǎo)致的氧化磷酸化作用的損害和氧化損傷。
另一方面,，越來(lái)越多的證據(jù)提示了炎性反應(yīng)在很多中樞系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著潛在作用,。神經(jīng)炎性反應(yīng)的特點(diǎn)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活與細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生引發(fā)的神經(jīng)損傷。雖然對(duì)于高膽紅素血癥導(dǎo)致的神經(jīng)病理性改變與炎性反應(yīng)的直接關(guān)系尚無(wú)報(bào)道,，但是對(duì)在由輕度發(fā)展為重度高膽紅素血癥的過(guò)程中炎性因子的存在和變化,，以往文獻(xiàn)的描述是一致的。有研究確認(rèn)了UCB激活了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,，如星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,，并伴有包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α，白介素(interleukin,IL)-1β和IL-6在內(nèi)的促炎性細(xì)胞因子的釋放,。另有數(shù)據(jù)顯示,，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并可刺激促炎性細(xì)胞因子表達(dá)的S100B蛋白，在黃疸嬰兒血清中增加并與UCB誘發(fā)的神經(jīng)毒性高度相關(guān),。膽紅素的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為通過(guò)以上多種機(jī)制對(duì)神經(jīng)元造成損傷,，超過(guò)生理劑量的膽紅素會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)特別是腦的結(jié)構(gòu)和功能造成損傷，可使患者產(chǎn)生注意,、工作記憶,、抽象思維和信息整合等方面認(rèn)知功能損害。尤其對(duì)于手術(shù)患者,，已有研究觀察到黃疸是術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的高危因素,。因此針對(duì)高膽紅素血癥患者在圍術(shù)期精準(zhǔn)選擇及配伍麻醉藥物盡可能改善其認(rèn)知損害或者不加重其認(rèn)知損害尤為重要。
(趙茗姝供稿)
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