在一項新的研究中，來自德國、美國、奧地利和法國的研究人員發(fā)現(xiàn)在化療中逃避衰老的癌細(xì)胞具有增強的促進腫瘤生長的能力。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness”。
細(xì)胞衰老是一種細(xì)胞周期阻滯程序應(yīng)激反應(yīng),能終止細(xì)胞的進一步惡性變。關(guān)鍵的老化機制的信號元件，如p16INK4a、p21Cip1和p53，以及三甲基組蛋白H3賴氨酸9(H3K9me3)，也作為干細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器(這是統(tǒng)稱為“干性”)。在癌細(xì)胞中，干細(xì)胞的獲得對腫瘤的侵襲性和預(yù)后具有深遠(yuǎn)的影響。該篇文章中，研究發(fā)現(xiàn)化療引起的衰老可以改變惡性細(xì)胞的干細(xì)胞相關(guān)特性。通過比較Eμ - myc轉(zhuǎn)基因小鼠衰老和非衰老B細(xì)胞淋巴瘤的基因表達和功能分析，揭示了成熟組織干細(xì)胞特征、激活的Wnt信號和特異的干細(xì)胞標(biāo)記物在衰老中的顯著上調(diào)。
利用靶向p53或H3K9me3基因開關(guān)的衰老模型模擬自發(fā)逃避逮捕條件，我們發(fā)現(xiàn)，從衰老細(xì)胞釋放重新進入細(xì)胞周期和增強Wnt信號依賴的腫瘤生長的潛力相比，幾乎相同的細(xì)胞群，同樣暴露于化療但從未衰老。在體內(nèi)，這些衰老細(xì)胞具有更高的腫瘤起始電位。值得注意的是，在急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓系白血病p53調(diào)控衰老模型的短暫增強是為重新編程非干細(xì)胞白血病細(xì)胞的白血病干細(xì)胞的自我更新。我們的數(shù)據(jù)，是由人類癌細(xì)胞系和人的血液系統(tǒng)惡性腫瘤來源樣品一致的結(jié)果進一步支持，表明衰老相關(guān)基因是一個非預(yù)期的細(xì)胞自治功能，非常積極的增長潛能使其逃避細(xì)胞周期阻滯，并富集在腫瘤復(fù)發(fā)部位。
令人關(guān)注的是，他們也發(fā)現(xiàn)如果在他莫昔芬停用后添加Wnt抑制劑，那么腫瘤在逃避衰老后會生長得更慢，這提示著加入這些抑制劑到化療藥物混合物中可能在未來會出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)對癌癥治療有著深遠(yuǎn)的意義，并為腫瘤細(xì)胞的可塑性提供了新的機制。
參考資料：Maja Milanovic, Dorothy N. Y. Fan, Dimitri Belenki et al. Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness. Nature, Published online: 20 December 2017, doi:10.1038/nature25167
Jan Paul Medema. Escape from senescence boosts tumour growth. Nature, 20 December 2017, doi:10.1038/d41586-017-08652-0
(劉輝)
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