糖尿病神經(jīng)病變之盛行率
神經(jīng)病變是糖尿病主要慢性并發(fā)癥之一，亦為構(gòu)成糖尿病殘障及癥狀受苦之主要原因之一，其致病之原因與機轉(zhuǎn)在近年研究中有重要進展。盛行率可由初期之7.5%至25年后的50%。
糖尿病神經(jīng)病變之危險因子
累積的經(jīng)驗已知糖尿病神經(jīng)癥發(fā)生有關(guān)的因素為年齡、性別(男)、糖尿病期、高血糖控制不良，以及眼底病變之并存等，而與糖尿病之型別無關(guān)。糖尿病期愈久，神經(jīng)病變機會愈大，而且并無高原現(xiàn)象，以上均符合代謝因素等后天影響，在致病機轉(zhuǎn)中可能扮演重要角色。
糖尿病神經(jīng)病變之分類
就侵犯部位分類，則約70%之病人屬于“感受--運動--自律混合型神經(jīng)癥”，即既有侵犯屬于糖尿病周邊神經(jīng)病變( diabetic peripheral neuropathy, DPN )之感覺神經(jīng)與運動神經(jīng)，也侵犯了自律神經(jīng)系統(tǒng)( diabetic autonomic neuropathy,DAN )。剩下的30%之病人則屬于主要侵犯感覺神經(jīng)系統(tǒng)者，其中又以合并侵犯大小纖維者居多。分別以缺血性與代謝性為主之致病機轉(zhuǎn)，所引起代表性之糖尿病神經(jīng)癥，各為“單一性神經(jīng)病變”( mononeuropathy )以及“多發(fā)性神經(jīng)病變”( polyneuropathy )。就組織病理分類，則又包括神經(jīng)原病變，近端神經(jīng)軸病變，遠(yuǎn)程神經(jīng)軸病變，及髓鞘病變等。
糖尿病神經(jīng)病變之致病機轉(zhuǎn)
糖尿病神經(jīng)病變之致病機轉(zhuǎn)有以下假說：
1.缺血--即神經(jīng)血管硬化造成缺血及缺氧，
2.肌纖維醇( myoinositol, MI )缺乏，
3.各種單醣醇代謝異常物累積( polyol Pathway )，尤其山梨醇( sorbitol )累積引起滲透壓改變，
4.神經(jīng)脂質(zhì)代謝異常，
5.低血糖，
6.蛋白質(zhì)糖化( glycation of protein )等。
有證據(jù)顯示各現(xiàn)象并不互相排斥，除缺血性機轉(zhuǎn)屬于糖尿病微血管病變外，其他現(xiàn)象多可由高血糖引起之一連串效應(yīng)解釋，統(tǒng)歸于代謝因素。
近年在糖尿病動物神經(jīng)生化學(xué)研究有重大進展，如醛醣還原醆( aldosereductase, AR )及其抑制劑( ARI )之研究，山梨醇堆積，肌纖維醇缺乏，鈉/鉀離子ATPase活性下降，以及蛋白質(zhì)激醆C( potein kinase C, PKC )活性下降等。其病理變化顯然與長期高血糖有密切關(guān)系，開始時有神經(jīng)節(jié)旁水腫( paranodal swelling )，即會影響節(jié)間功能，時間久后可造成神經(jīng)節(jié)附近之髓鞘與軸剝離( axoglial dysjunction )，即Ranvier節(jié)破壞，而嚴(yán)重影響電訊與介質(zhì)之傳導(dǎo)。此種病理在人體與動物是一樣的，早期使用ARI可以降低山梨醇，雖然未改變血糖，仍可預(yù)防病變發(fā)生，甚至使病變回復(fù)正常。當(dāng)然，使血糖正常亦可達到同樣目的，但若晚期已至較嚴(yán)重程度時，則已形成不可逆病變。測定紅血球山梨醇之含量若可普遍化，則不但可用作血糖指標(biāo)，亦可作為并發(fā)癥之指標(biāo)，更可以作為用ARI治療并發(fā)癥效果追蹤之指標(biāo)。 ARI在人體臨床試驗正方興未艾，測試中的種類亦多，使用最長久之報告為一年左右，其效果則并不十分一致，一般而言療效尚有待大規(guī)模臨床試驗來進一步觀察。由以上之進展，再回頭檢定人體糖尿病神經(jīng)病變之病理變化時，發(fā)現(xiàn)年齡扮演極重要之角色。例如早期IDDM病患之神經(jīng)病變，較類似動物模式之神經(jīng)病變；但在較老年之IDDM與大部份NIDDM病患之神經(jīng)病變，則較多有“多病灶性神經(jīng)病理病變” ( multifocal neuropathology )，后者同時發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)微血管有廣泛性之糖尿病變( microangiopathy )或血管硬化。因此，目前在人體糖尿病神經(jīng)病變之自然病史與致病機轉(zhuǎn)上，可能之假說如下：在代謝因素之長期進行中(山梨醇不斷堆積等)，糖尿病微血管病變與動脈硬化亦持續(xù)加速進行，晚期更加上代謝因素中形成之不可逆糖化蛋白質(zhì)( advanced glycation product, AGE )堆積，終導(dǎo)致多樣化之病理變化，與臨床上難以治療之嚴(yán)重神經(jīng)病變。就臨床而言，神經(jīng)病變顯然具有異質(zhì)特性，此點甚重要，文獻上不斷有廣泛部位的、不同部位的神經(jīng)侵犯報告，較顯著的例子，如動眼神經(jīng)病變，突然發(fā)生，卻可能在2-3月內(nèi)恢復(fù)；又如一類較急性發(fā)作，具痛感之神經(jīng)病變，可能在一年內(nèi)緩解；但其他神經(jīng)病變則較慢性發(fā)作，持久而緩慢進行，甚少改善，類此必然經(jīng)由不同致病機轉(zhuǎn)，仍有待進一步研究了解。
糖尿病神經(jīng)病變之檢查
人體神經(jīng)病變之定量測定及檢查，己有許多可靠方法，但其缺點有變異性大、重復(fù)性低、及與臨床相關(guān)性仍不理想等。評估周邊神經(jīng)功能方法包括
1.電生理檢查，如感覺與運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度( nerve conduction velocity, NCV )，重復(fù)性最高，但與臨床相關(guān)性低。
2.振動感受閾( vibration perception threshold, VPT )，代表大纖維感覺神經(jīng)，與糖尿病足部潰瘍發(fā)生率有密切關(guān)系。
3.溫差試驗( thermal discrimination test, TDT )，測試小纖維感受神經(jīng)，與痛感之神經(jīng)病變有關(guān)。
在自律神經(jīng)病變定量診斷方面，則已有簡單可靠，且重復(fù)性高之方法，包括以心跳變異與血壓改變?yōu)橹髦?ldquo;心臟血管反射試驗”( cardiovascular reflex test,CVR )，以及測量表皮微循環(huán)反射試驗(microvascular reflex test, MVR)等。最近利用復(fù)式動作電位反應(yīng)，尤其是內(nèi)側(cè)跖部感覺動作電位( medial plantar sensory action potential, MPSAP )極受重視，可能早期診斷糖尿病神經(jīng)病變，及做為治療之指標(biāo)，值得注意其將來之發(fā)展與應(yīng)用。糖尿病足部問題，是一重要且特別的并發(fā)癥，因素包括血管病變引起之缺血問題、神經(jīng)病變，以及外傷與細(xì)菌感染等。糖尿病人之皮下氧壓較正常人高( transcutaneous oxygen tension )，但對刺激之反應(yīng)則較差，表示血管收縮張力異常，該縮未縮，該張又不能更張。此點極有臨床意義，例如足部對壓力后之反射性充血反應(yīng)亦大為減弱，此點可用雷射都卜勒儀( laser doppler flowmeter, LDF )簡易的偵測出來。因此，長時間站立，很可能影響足部高壓處之血流，而使局部組織受損。足部皮膚之營養(yǎng)受損亦是一事實，神經(jīng)性血管反應(yīng)不良是原因之一，因為負(fù)責(zé)痛覺之無髓鞘C神經(jīng)纖維，可控制痛覺及發(fā)炎反應(yīng)，臨床上可皮下注射10%乙酰膽堿( acetylcholine )，來引起神經(jīng)軸反射性血管擴張，由之代表表皮微血管循環(huán)，對外來刺激之神經(jīng)性血管反應(yīng)潛能。以上不僅提高糖尿病神經(jīng)病變之早期診斷，且對預(yù)防足部問題之發(fā)生，有重要意義。
糖尿病神經(jīng)病變之治療
目前臨床糖尿病神經(jīng)病變之治療，仍未有實際有效方法。在理想上，針對已知致病機轉(zhuǎn)之治療方法，應(yīng)包括如下：
1.良好控制血糖，
2.補充MI，
3.使用ARI以降低山梨醇，
4.使用PKC類似劑，
5.使用蛋白糖化之抑制物，如aminoguanidine，
6.改善神經(jīng)之微血管循環(huán)等。
大家已有共識，治療糖尿病神經(jīng)病變之最基本且有效方法，就是良好控制血糖。用胰島素積極治療( intensive insulin therapy, IIT )以達到嚴(yán)格控制血糖( tight control )，雖然最理想，但一來需良好之訓(xùn)練，二來必須小心預(yù)防低血糖之發(fā)生，因為就神經(jīng)而言，低血糖的傷害，并不下于高血糖。至于“甲基B12”( methylcobal )，r-linolenic acid (GLA)以及神經(jīng)鞘營養(yǎng)素ganglioside等，仍有療效之報告。有關(guān)特異治療方面，多半是癥狀方面，及自律神經(jīng)癥方面。除藥物外，醫(yī)師之另一重要責(zé)任，在盡量不使病況惡化，以及對預(yù)后有所警覺并采取必要措施。例如，在DPN方面，足部之保養(yǎng)；在DAN方面，呼吸衰竭、低血糖無自覺癥(hypoglycemia unawareness)、無痛性心肌梗塞之診斷、神經(jīng)性膀胱癥之處理、以及環(huán)境極端寒熱之保養(yǎng)等，均需有所注意，常可預(yù)防一些不必要的殘障后果。
參考文獻
1. Brown MJ and Asbury AK: Diabetic Neuropathy. Ann Neurol. 15:2-12,1984.
2. Spencer PS, Schanmburg HM. Classification of neurotoxic disease: Amorphological approach. In spencer OS & Schaumburg HH eds. Experimentaland Clinical Neurotoxicology. Baltimore, W & W, 92-99,1980.
3. Greene DA, Latimer SA, Sima AAF. Sorbitol phosphoinositides and sodiumpotassium ATPase in the pathogenesis of diabetic complications. N Engl J Med,316:599, 1987.
4. Greene DA, Latimer SA, Sima AAF. Pathogenesis and prevention of diabeticneuropathy. Diabetes/Metab Rev. 4:201,1988.
|
